Sigue apareciendo en el cerebro una proteína llamada Reelin que combate el envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer. Una proteína que ayuda a dar forma al cerebro en las primeras etapas de la vida también parece proteger el órgano de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades asociadas con el envejecimiento. Neurocientíficos japoneses y europeos han descubierto que la introducción de grandes cantidades de dopamina en el cerebro de ratones predispuestos a desarrollar la enfermedad de Alzheimer conduce a una producción acelerada de la enzima responsable de la destrucción de las moléculas patógenas de la proteína beta-amiloide.
Tres estudios publicados el año pasado sugirieron que la proteína Reelin ayuda a apoyar el pensamiento y la memoria en cerebros enfermos, aunque aún no está claro exactamente cómo lo hace. Las investigaciones también muestran que cuando los niveles de Reelin bajan, las neuronas se vuelven más vulnerables.
Según Li-Hui Tsai, profesor del MIT y director del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria, cada vez hay más pruebas de que Reelin actúa como un «factor protector» en el cerebro.
«Creo que nos estamos acercando a algo importante en la lucha contra la enfermedad de Alzheimer», afirma Tsai.
La investigación ha inspirado el desarrollo de un fármaco que aumenta los niveles de Reelin o los ayuda a funcionar mejor para prevenir el deterioro cognitivo.
«No hace falta ser un genio para decir: ‘Más Reelin, esa es la solución'», dice el Dr. Joseph Arboleda-Velázquez de la Facultad de Medicina de Harvard y del Massachusetts Eye and Ear Infirmary. «Y ahora tenemos las herramientas para hacerlo».
En 2023, la proteína Reelin se convirtió en una especie de celebridad científica gracias a un estudio del cerebro de un hombre colombiano de quien se esperaba que desarrollara la enfermedad de Alzheimer en la mediana edad, pero no lo hizo.
El hombre, que trabajaba como mecánico, era parte de una gran familia que porta una variante genética muy rara conocida como paisa, en referencia a la zona de Medellín donde fue descubierta. Es casi seguro que los miembros de la familia que hereden esta variante desarrollarán la enfermedad de Alzheimer en la mediana edad.
«Empiezan a experimentar un deterioro cognitivo a los 40 años y luego desarrollan demencia en toda regla a finales de los 40 o principios de los 50», dice Arboleda-Velázquez.
Sin embargo, este hombre, a pesar de tener esta variante, conservó sus capacidades cognitivas hasta finales de los sesenta y no fue diagnosticado con demencia hasta los 70 años.
Después de su muerte a los 74 años, una autopsia reveló que el cerebro del hombre estaba lleno de placas pegajosas de amiloide, un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer.
Los científicos también han descubierto otra característica distintiva de la enfermedad de Alzheimer: fibras enredadas llamadas tau, que pueden dañar las neuronas. Pero, sorprendentemente, estos ovillos estaban en su mayoría ausentes en una región del cerebro llamada corteza entorrinal, que está involucrada en la memoria.
«Esto es importante porque esta zona suele ser una de las primeras afectadas por la enfermedad de Alzheimer», dice Arboleda-Velázquez.
Los investigadores han estudiado el genoma del hombre. Y descubrieron algo que podría explicar por qué su cerebro estaba protegido.
Esta exploración PET muestra el cerebro de un hombre colombiano cuya memoria y pensamiento permanecieron intactos a finales de los años 60 a pesar de ser portador de una rara variante genética que casi siempre causa la enfermedad de Alzheimer en personas de 40 años. Yakil T. Quirós-Gaviria y Justin Sánchez/Hospital General de Massachusetts
Portaba una rara variante del gen que produce la proteína Reelin. Un estudio en ratones encontró que esta variante mejoraba la capacidad de la proteína para reducir los ovillos de tau.
Aunque el estudio se centró en una sola persona, causó revuelo en el mundo de la ciencia del cerebro e incluso llamó la atención del director interino de los Institutos Nacionales de Salud, Lawrence Tabak.
«A veces, el estudio cuidadoso de incluso una persona verdaderamente notable puede conducir a descubrimientos apasionantes con consecuencias de gran alcance», escribió Tabak en su blog sobre el descubrimiento.
Después de que se publicó el estudio del colombiano, muchos investigadores «comenzaron a mostrar interés en Reelin», dijo Tsai.
Sin embargo, el equipo de Tsai ya había estudiado el papel de esta proteína en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.
En septiembre de 2023, el equipo publicó un análisis de los cerebros de 427 personas. Encontró que aquellos que mantenían una función cognitiva más alta a medida que envejecían tendían a tener más neuronas que producen Reelin. En julio de 2024, el equipo publicó un estudio en la revista Nature que proporcionó más evidencia para respaldar la hipótesis de Reelin.
El estudio implicó un análisis post mortem muy detallado de los cerebros de 48 personas. Se obtuvieron veintiséis órganos de personas que mostraban síntomas de la enfermedad de Alzheimer. El resto se obtuvo de personas que parecían tener pensamiento y memoria normales en el momento de la muerte.
Curiosamente, algunas de estas personas aparentemente sanas tenían cerebros llenos de placas amiloides.
«¿Queríamos descubrir qué tienen de especial estas personas?» dice Tsai.
Entonces, el equipo analizó genéticamente neuronas en seis regiones cerebrales diferentes. Encontraron varias diferencias, incluida una sorprendente en la corteza entorrinal, la misma región que parecía estar protegida de los ovillos de tau en el hombre de Columbia.
«Las neuronas de la corteza entorrinal que son más vulnerables a la neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer tienen una cosa en común», dice Tsai: «Expresan altamente Reelin».
En otras palabras, la enfermedad de Alzheimer parece dañar selectivamente las neuronas que producen Reelin, una proteína esencial para proteger al cerebro de las enfermedades. Como resultado, los niveles de Reelin disminuyen y el cerebro se vuelve más vulnerable.
El descubrimiento es consistente con lo que los científicos han aprendido de un hombre colombiano cuyo cerebro desafió la enfermedad de Alzheimer. Portaba una variante del gen RELN que parecía hacer que la proteína fuera más eficaz. Por lo tanto, esto podría compensar cualquier deficiencia de Reelina causada por la enfermedad de Alzheimer.
Arboleda-Velázquez dijo que el estudio al menos «confirma la importancia de Reelin, que debo decir que se ha pasado por alto».
La historia de Reelin nunca habría sucedido sin la cooperación de unos 1.500 miembros de una gran familia colombiana que portan la variante del gen paisa.
Los primeros miembros de esta familia fueron identificados en la década de 1980 por el Dr. Francisco Lopera Restrepo, jefe del departamento de neurología clínica de la Universidad de Antioquia. Desde entonces, los miembros de la familia han participado en varios estudios, incluidos ensayos de fármacos experimentales para la enfermedad de Alzheimer.
Durante este tiempo, los científicos identificaron a varios miembros de la familia que heredaron la variante del gen paisa pero mantuvieron la salud cognitiva mucho más allá de la edad en la que normalmente se desarrolla la demencia.
Algunos parecen estar protegidos por una versión extremadamente rara del gen APOE llamada variante de Christchurch, mientras que otros parecen estar protegidos por el gen responsable de Reelin.
Ambos descubrimientos fueron posibles gracias a que algunos miembros de la familia colombiana se sometieron a repetidos exámenes en su país de origen e incluso volaron a Boston para realizarse escáneres cerebrales y otras pruebas complejas.
“Estas personas aceptaron participar en el estudio, donar sangre y donar su cerebro después de la muerte”, dice Arboleda-Velázquez. «Y cambiaron el mundo».
La dopamina acelera la “limpieza” del cerebro en pacientes con enfermedad de Alzheimer, lo que ralentiza significativamente la pérdida de memoria. Neurocientíficos japoneses y europeos han descubierto que la introducción de grandes cantidades de dopamina en el cerebro de ratones predispuestos a desarrollar la enfermedad de Alzheimer conduce a una producción acelerada de la enzima responsable de la destrucción de las moléculas patógenas de la proteína beta-amiloide. Esto ralentiza significativamente la pérdida de memoria, informó el servicio de prensa del Centro de Investigación Cerebral japonés RIKEN.
“Hemos demostrado que la terapia con precursores de dopamina reduce la concentración de peligrosas acumulaciones de beta-amiloide y mejora la memoria en ratones propensos a desarrollar la enfermedad de Alzheimer. El estudio de los mecanismos por los que la dopamina regula la producción de la enzima neprilisina ayudará a crear nuevas terapias para prevenir el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer”, afirmó Naoto Watamura, investigador del Centro de Investigación del Cerebro RIKEN, citado en el servicio de prensa de la organización.
Los investigadores hicieron este descubrimiento mientras estudiaban los mecanismos intracelulares que influyen en la producción de la enzima neprilisina en el tejido cerebral de los mamíferos. Esta proteína descompone las moléculas de beta-amiloide y otras proteínas «basura» en las neuronas de personas y animales sanos, provocando interrupciones en su producción para contribuir al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia.
Los biólogos japoneses y europeos se interesaron por saber si se podía hacer que las neuronas produjeran neprilisina de forma más activa introduciendo en el cuerpo una de las hormonas o moléculas de señalización ya existentes. Así, los científicos crearon un cultivo especial de neuronas en la corteza, el hipocampo y las partes profundas del cerebro de ratones y observaron cómo la adición de diversas sustancias afectaba la actividad del gen NEP, responsable de la producción de neprilisina.
Estos experimentos demostraron que la administración de la hormona del placer dopamina o su precursora, la molécula L-DOPA, aumentaba significativamente la actividad del gen NEP y conducía a un aumento de la concentración de neprilisina y a la eliminación del beta-amiloide de las neuronas. El descubrimiento obligó a los científicos a rastrear cómo la introducción de L-DOPA en el cuerpo de ratones predispuestos a desarrollar la enfermedad de Alzheimer, así como la activación forzada de las neuronas de dopamina, afectaría su función cerebral.
Los experimentos demostraron que la concentración de beta-amiloide en las neuronas de la corteza del ratón disminuyó notablemente unas pocas semanas después del inicio de la terapia, como resultado de lo cual los ratones recordaron con mucha más frecuencia y mejor información sobre los peligros potenciales en sus recintos. Los científicos concluyeron que ya se utilizan medicamentos a base de L-DOPA para tratar la enfermedad de Parkinson, lo que da esperanzas para el rápido desarrollo de métodos que aceleren la eliminación del beta-amiloide del cerebro de los portadores de la enfermedad de Alzheimer.
La enfermedad de Alzheimer es uno de los tipos más comunes de demencia senil. Según los científicos, se desarrolla como resultado de la acumulación de beta-amiloide en las neuronas: ovillos de proteínas tóxicas que consisten en moléculas de proteína APP dañadas. Además del beta-amiloide, otras moléculas tóxicas se acumulan en las células cerebrales durante el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, incluidas las hebras dañadas de la proteína tau.